Σε νεαρή ηλικία, έμεινε ορφανός και κληρονόμος μιας μεγάλης περιουσίας. Γρήγορα και μετά την μετάβασή του στα Ιεροσόλυμα για να προσκυνήσει τον Τίμιο Σταυρό και τον Πανάγιο Τάφο, αφιερώθηκε στα Θεία. Για την ακρίβεια, με το που επέστρεψε στην πατρίδα του χειροτονήθηκε ιερέας. Στην αρχή αφιερώθηκε στον ασκητικό βίο και έγινε ηγούμενος της Μονής Σιών στα Μύρα της Λυκίας. Όταν απεβίωσε ο τότε Αρχιεπίσκοπος Μύρων της Λυκίας, οι επίσκοποι, δια θεϊκής αποκάλυψης, αναγόρευσαν Αρχιεπίσκοπο τον Νικόλαο.

Από τη θέση αυτή ανέπτυξε έντονη δράση και επέκτεινε τους αγώνες του για την προστασία των φτωχών και των απόρων ιδρύοντας νοσοκομεία και διάφορα φιλανθρωπικά ιδρύματα. Προικισμένος με υψηλό χριστιανικό φρόνημα, θάρρος και ζωτικότητα εμψύχωνε τους διωκόμενους (από τους Ρωμαίους) χριστιανούς, διωκόμενος και εξοριζόμενος και ο ίδιος για τη στάση του αυτή.

Κατά τους διωγμούς του Διοκλητιανού υπέστη βασανιστήρια. Όταν όμως ανήλθε στον αυτοκρατορικό θρόνο ο Μέγας Κωνσταντίνος ελευθερώθηκαν όλοι και έτσι ο Νικόλαος επανήλθε στο αρχιεπισκοπικό θρόνο. Σύμφωνα με την παράδοση, ήταν προικισμένος με το χάρισμα της θαυματουργίας και έσωσε πολλούς ανθρώπους, και όσο ήταν εν ζωή αλλά και μετά τον θάνατο του.

Για του λόγου το αληθές, αναφέρονται πλείστα θαύματα του Αγίου. Μεταξύ αυτών, η απελευθέρωση των τριών στρατηλατών, θεραπείες νοσούντων και αποκαταστάσεις φτωχών.

Το 325 μ.Χ έλαβε μέρος στην Α' Οικουμενική Σύνοδο, στη Νίκαια της Βιθυνίας και καταπολέμησε τις διδασκαλίες του Αρείου. Λέγεται ότι κατά τη Σύνοδο χαστούκισε τον Άρειο και ο Μέγας Κωνσταντίνος τον φυλάκισε. Όταν επέστρεψε από τη Σύνοδο, συνέχισε το ποιμαντικό του έργο μέχρι τα βαθιά γεράματα.

Έφυγε από τη ζωή ειρηνικά στις 6 Δεκεμβρίου του έτους 343. Μετά τον θάνατο του ονομάστηκε «Μυροβλύτης», καθώς, σύμφωνα με την παράδοση της χριστιανικής θρησκείας, τα λείψανά του άρχισαν να αναβλύζουν Άγιο μύρο, όπως και άλλων αγίων. Τα λείψανά του διατηρήθηκαν στα Μύρα της Λυκίας έως και τον ενδέκατο αιώνα, όπου το 1087 κάποιοι ναύτες αφαίρεσαν τα περισσότερα και τα μετέφεραν στην Ιταλία, στην πόλη Μπάρι, όπου τοποθετήθηκαν στο Ναό του Αγίου Στεφάνου.

Οι Βυζαντινοί κατηγόρησαν τους Λατίνους για «ιερή κλοπή» και τους προειδοποίησαν ότι θα βρεθούν αντιμέτωποι εκτός από τον νόμο και με την οργή του ίδιου του Αγίου. Οι Σελτζούκοι είχαν κατακτήσει την περιοχή όμως μετά την Μάχη του Μαντζικέρτ (1071), οι ναυτικοί ισχυρίστηκαν ότι πήραν τα οστά για να τα προστατεύσουν από τους Τούρκους που είχαν στην κατοχή τους την Μύρα. Λέγεται ότι κατά την τέλεση της θείας λειτουργίας άρχισε να αναβλύζει τόσο πολύ μύρο από τα ιερά λείψανα, που οι πιστοί το μάζευαν σε δοχεία για θεραπεία από διάφορες αρρώστιες, ενώ αρκετοί λιποθυμούσαν από την ευωδία του μύρου αυτού.

Οι Βενετοί που συμμετείχαν στην Α΄ Σταυροφορία πέρασαν από τα Μύρα, αφαίρεσαν τα υπόλοιπα οστά και τα μετέφεραν στην επιστροφή τους στην Βενετία (6 Δεκεμβρίου 1100). Ο επίσκοπος Ενρίκο Κονταρίνι αρχηγός των Σταυροφόρων Βενετών διεκδικούσε τον Άγιο Νικόλαο σαν Άγιο προστάτη της Βενετίας και αντίπαλο του Ευαγγελιστή Μάρκου, αυτό ήταν αδύνατο επειδή τα περισσότερα οστά βρίσκονταν στο Μπάρι.^[2] Τα οστά του Αγίου Νικολάου τοποθετήθηκαν στον ναό Σαν Νικολό ντι Λίντο, στο μακρόστενο νησάκι του Λίντο μήκους 15 χιλιομέτρων που χώριζε την Λιμνοθάλασσα της Βενετίας από την Αδριατική Θάλασσα.

Κατα την παράδοση, υπήρξε προστάτης των φτωχών, ενώ έδινε και δώρα σε παιδιά και απόρους, συνήθως στα κρυφά, χωρίς να αποκαλύπτει την ταυτότητά του. Γι' αυτό, στη Δύση, η γιορτή του Αγίου Νικολάου, που λέγεται Santa Claus (σύντμηση του Santa Nicolaus), συνδέεται με τα Χριστούγεννα και με την ανταλλαγή δώρων που γίνεται τότε.

Στην Ελλάδα ταυτίζεται η μορφή του Άγιου Βασίλη (Santa Claus) που φοράει κόκκινα ρούχα και έχει λευκή γενειάδα, με τον Μέγα Βασίλειο, κυρίως για λόγους εορτολογίας της Ορθόδοξης εκκλησίας, στην ουσία όμως ο συμβολισμός αναφέρεται στον Άγιο Νικόλαο και περιέχει στοιχεία από παγανιστικές, προχριστιανικές δοξασίες για τον "πατέρα του χιονιού" κτλ.

Η μνήμη του, ως γνωστόν, γιορτάζεται, όπως και αύριο εξάλλου στις 6 Δεκεμβρίου τόσο από την Ορθόδοξη όσο και από την Ρωμαιοκαθολική Εκκλησία.